st3cypComme annoncé précédemment, voici un petit article sur les cytochromes, une forme de balade en amnésie puisque c'est ici une manière de retourner à mon 1er amour que fut la biochimie. Je ne traiterai dans cet article que de la superfamille des cytochromes P450 (CYP450), laissant de côté les autres formes de cytochromes, non pas qu'ils soient moins intéressants mais mon objectif restant d'offrir au patient λ le côté pragmatique de l'information scientifique.

 

Prêt pour une aventure au coeur des monstres moléculaires.... Alors allons y !!

 

 

Replaçons l'acteur sur scène:

 

Les cytochromes sont des enzymes orientés vers le métabolisme oxydatif des molécules endogènes et exogènes. Le nombre 450 qui les accompagnent signifie qu'ils absorbent préférentiellement la lumière à la longueur d'onde de 450nm (c'est à dire qu'ils absorbent dans l'indigo). Les cytochromes (notés CYP) appartiennent à la famille des hémoprotéines c'est à dire qu'ils portent en eux une partie héminique de structure tétrapyrrolique portant un atome de fer en son centre, capable de fixer l'oxygène moléculaire de l'air et de l'activer. On notera que l'atome de fer se trouve à ce moment précis à l'état ferrique noté Fe3+

 

struc

 

Waoooh... ca fait pas mal d'infos en quelques lignes, surtout si on a un penchant pour les lettres... On reprend sur la localisation de nos CYP. On le rencontre le plus fréquemment au niveau hépatique où ils sont situés dans le Réticulum Endoplasmique, présent dans la fraction microsomale. Chez l'homme, la distribution tissulaire des CYP est ubiquitaire. Prédominant dans le foie, on les retrouve également dans  les reins, les poumons, le cerveau, l'intestin....

 

Bon, mon auditoire est brillant, je n'ai donc qu'à schématiser les explications qui suivent pour permettre à tous une compréhension optimale. Nous avons donc notre structure protéique avec en son centre un atome de Fer autour duquel se trouve un volume vide qui va pouvoir recevoir tous nos protagonistes. Plongeons donc au coeur de notre CYP.


Pour pouvoir accepter un atome d'oxygène et pouvoir le transférer à une autre molécule, plusieurs choses vont être nécessaire:

  • Avoir une certaine affinité pour l'O2 mais également pour la molécule qui sera oxydée
  • Une structure quaternaire qui favorise le déplacement des atomes et évite un encombrement stérique qui nuirait à la réaction.

Le schéma ci dessous devrait vous accompagner pendant l'explication.

 

cyclecyp450

 

  1. Au tout début de la réaction, nous avons notre CYP avec un fer ferrique (Fe3+) qui entraîne un environnement propice à l'acceptation de la molécule (RH) qui va être oxydée.
  2. Un électron, provenant de la réduction d'un cofacteur (le NADPH) sera fixé par le fer, le modifiant en fer ferreux (Fe2+). Cette étape est nécessaire puisque c'est le fer ferreux qui est affine pour l'O2. Sans ce petit électron, amené ici, l'O2 ne pourrait être fixé.
  3. Maintenant à l'état ferreux, l'O2 peut se fixer au fer du cytochrome.
  4. Un 2nd électron est accepté par le complexe Fe3+O2- pour donner Fe3+O22- 
  5. L'étape 5 est une étape clé, car le complexe activé va réagir avec 2 protons (H+), libérant ainsi une molécule d'eau et laissant dans la "poche" du cytochrome le complexe (FeO)3+.
  6. C'est sous cette forme (FeO)3+ que l'atome doxygène va être libéré pour oxyder notre molécule arrivée en 1.
  7. La molécule (qu'elle soit endogène ou exogène) perd, de par son oxydation, son affinité pour le Fe3+ d'où sa libération, laissant le Fer libre d'accepter une nouvelle molécule qui sera oxydée.

Voilà, on a fait le tour de la mécanique réactionnelle et j'espère que c'est assez clair pour tous car plus simple, ça risque d'être compliqué...

 

Les différents isoformes du CYP450

 

Maintenant que vous maîtrisez la mécanique moléculaire, voyons d'où vient la diversité des cytchromes.

 

Un enzyme est une protéine, c'est à dire une succession d'acides aminés qui s'arrangent en fonction de leur position en hélice α, en feuillet β, en coude... Puis l'ensemble se replie en 3D pour former la structure tertiaire. Enfin, quand l'enzyme est formé de plusieurs protéines on parle de structure quaternaire. Pourquoi ce laïus. Parce qu'il arrive que la séquence en acides aminés (AA) varie en divers points, soit par addition d'un ou plusieurs AA, soit par délétion au cours de l'épissage qui suit la traduction. L'enzyme garde sa ou ses fonctions mais elle ne ressemble pas exactement à l'autre. On parle d'isoforme ou ici d'isoenzyme.

 

Bien, je pense que ce n'est pas trop mal pour une 1ère approche. Je vous laisse donc digérer toutes ces données et demain soir je mettrai en ligne la suite du post au cours duquel je parlerai de l'activité du CYP, lequel peut être inhibé ou induit, des mécanismes de compétition (réversible ou non), des métaboliseurs lents et rapides (ça, ça va être passionnant) et je concluerai par les perspectives fascinantes qu'offrirai le décodage systématique du génome humain et comment un traitement médicamenteux pourrait être donné de manière individuel et optimal.

 

En attendant la suite...

Retour à l'accueil