BenfluorexEncore appelé "Mediaxal" à HongKong ou "Modulator" en Espagne, le médiator s'offre aujourd'hui la presse à scandale. Mais qu'en est il exactement de ce produit, comment fonctionne t il, pourquoi a t on réagi tardivement... je vais essayer de répondre à ces questions.

 

Lorsque l'on fait de la recherche et avant de mettre un produit sur le marché,

  1. on travaille d'abord in vitro,
  2. puis on passe in vivo (sur les animaux),
  3. puis commencent les études cliniques ( qui comportent différents niveaux avec études sur l'homme) 

et au bout de longues années de recherche et d'investissements, le produit reçoit une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché). Pour lutter contre l'espionnage industriel et protéger les oeuvres intellectuelles que sont la découverte d'un nouveau médicament, on a inventé le brevet, mais celui ci a une durée limitée à 20 ans à partir du jour de dépôt, et on imagine facilement quelle course s'enclenche; une course contre la montre afin de tirer rapidement profit de la découverte en mettant la molécule en vente. Toujours le profit me direz vous... oui, mais c'est l'argent qui fait avancer la recherche !! L'altruisme reste toujours un paradoxe. 

 

500 à 1000 personnes décédées entre 1975 et 2009 !!! Comment n'a t on pu prévenir ceci !!!


Parmi les nombreux outils dont dispose la recherche se trouvent les statistiques, et avant d'autoriser un médicament à se retrouver sur le marché, on vérifie ses avantages et ses inconvénients et on calcule le rapport avantages/inconvénients. (je fais court). Si ce rapport est positif, le produit est mis sur le marché, dans le cas contraire, on passe à autre chose. Mais il arrive parfois que certains mécanismes pathologiques soient découverts bien plus tard, soit parce que les effets du médicament se manifestent sur le long terme (et on n'a pas assez de recul), soit au cours des différentes étapes précédant l'AMM, on n'a pas pu mettre en évidence un mécanisme physiologique pouvant causer des troubles irréversibles par méconnaissance du fonctionnement de la mécanique humaine (et croyez moi, on est loin de tout savoir). En gros, on découvre la molécule, on connait ses cibles principales mais la recherche n'a pas encore permis de découvrir les cibles secondaires du médicament.

 

Histoire de vous montrer que je ne suis pas un pragmatique sans coeur,  caché derrière des chiffres, il faut savoir que l'aspirine, qui a sauvé des millions de vie et en sauvera certainement encore des millions, si nous l'avions découvert récemment n'aurait jamais vu le jour à cause des effets indésirables sur les animaux. Au vue des risques mortels de ce produit sur les animaux de labo, on se serait arrêté à ce stade de la recherche et aucun labo n'aurait pris le risque de voir les effets sur l'homme. Seules nos connaissances empiriques permettent à l'acide acétylsalicylique d'être toujours commercialisé car son efficacité fut  vérifiée à travers les âges, et ce depuis l'antiquité avec l'écorce de saule.

 

 

mediatorComment marche le médiator:

 

Médiator est le nom commercial déposé par la firme après avoir breveté la formule de ce médicament,  mais les pharmaciens le connaissent mieux sous le nom de chlorhydrate de benfluorex (c'est le nom de la molécule). Comme son nom l'indique, il s'agit d'un sel, ester benzoïque d'un dérivé d'alcool. Il a une partie commune avec une autre famille de médicaments: les fenfluramines. L'action du benfluorex est surtout périphérique (agit au niveau des organes) et pas centrale ( c'est à dire le cerveau au sens large du terme). Il agit sur le métabolisme du glycogène en diminuant la production hépatique du glucose, améliore la sensibilité à l'insuline (la petite hormone synthétisée par le pancréas qui permet au glucose de pénétrer dans les cellules pour les nourrir) et l'insulino résistance musculaire d'où son action comme adjuvant au régime adapté chez les diabétiques ayant une surcharge pondérale. Mais, comme dit plus haut, le benfluorex a une partie commune avec les fenfluramines qui ont aussi une action anorexigène !! Et malheureusement, le mediator a également été prescrit par des médecins dans ce but !!

 

Avant d'expliquer les problèmes valvulocardiaques, attardons nous sur le métabolisme humain. Après ingestion du comprimé par voie orale, celui ci va être dissout dans l'estomac puis passer dans l'intestin et c'est à ce niveau que quasiment tout ce que nous ingérons est absorbé dans l'organisme. Avant de rejoindre ses cibles, toutes les molécules (solides, liquides, gazeuses) subissent des modifications par l'intermédiaire d'enzymes rencontrés tout au long de leur voyage dans le corps humain, dans le but d'être assimilées ou éliminées. Le benfluorex n'échappe pas à la règle et il va subir des modifications structurelles. Au cours de cette métabolisation (= transformation), différents produits sont formés dont 3 principaux : le S1475, le S585 et la norfenfluramine dont cette 3ème espèce qui représente 30% du produit circulant dans notre corps avec une excrétion principalement urinaire, sous forme libre pour 7,4% de la quantité totale administrée, et 50, 7% sous forme sous forme glucuroconjuguée.

  - Voilà donc notre benfluorex transformé en norfenfluramine. Ce dernier peut trouver, au sein de notre organisme, des récepteurs qui lui sont alloués: les récepteurs sérotoninergiques (appelé 5-HT) que l'on retrouve au niveau pulmonaire mais également au niveau des valves cardiaques. La classe des récepteurs sérotoninergiques est assez grande. Elle compte de nombreuses sous-divisions et la norfenfluramine est plus ou moins affine avec certains d'entre eux. Par exemple, la norfenfluramine a une faible affinité pour le récepteur 5-HT-7 mais en revanche, elle a une forte affinité pour les récepteurs 5-HT-2A, 5-HT-2B et 5-HT-2C.

 - En fonction de leurs effets, on dira qu'ils sont agonistes (= molécule qui se couple à un récepteur et déclenche une réponse biochimique) ou antagonistes (= molécule qui se couple à un récepteur mais qui ne déclenche pas de réponse biochimique) . Et avec le médiator, on se trouve en présence d'agoniste partiel pour 5-HT-2A et d' agoniste complet pour 5-HT-2C.
  - La norfenfluramine a une plus grande affinité pour les récepteurs 5HT2B que pour les récepteurs 5TH1B. Il y a également de nombreuses interactions possibles entre substances sur ces récepteurs, mais je préfère laisser vos questions apparaître dans les commentaires pour approfondir le sujet par crainte de vous emmener en balade dans les complexités du corps humain et que vous perdiez le fil principal concernant les problèmes rencontrés avec le médiator.


valvescoeur

 

 

 

 

  Voilà, après toute cette littérature sur le métabolisme, j'en arrive aux liens unissant les récepteurs sérotoninergiques et les valvulopathies.

 

 

 

 

  Définissons, dans un 1er temps, la valvulopathie. Il s'agit de maladies touchant une ou plusieurs des 4 valves du coeur, à savoir:

  • valve mitrale
  • valve tricuspide
  • valvule aortique
  • valvule pulmonaire

 

Et il peut s'agir:

  • soit d'un rétrécissement de la valve, ce qui fait que le sang ne peut s'écouler parfaitement quand la valve est ouverte,
  • soit d'un défaut d'étanchéité de la valve, à l'origine d'une insuffisance.

 

Les lésions observées sont un épaississement de la valve et des cordages avec rétraction éventuelle de l’appareil valvulaire entrainant une régurgitation de la valve atteinte (mitrale, aortique ou tricuspidien).

L’aspect anatomopathologique est celui d’une valve épaissie, blanchâtre recouverte d’une sorte de plaque recouvrant la valve et entourant les cordages, sans altération propre du tissu valvulaire lui-même.

Ces lésions ressemblent à celles observées chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes secrétant de fortes quantités de sérotonine, ou lors de traitements chroniques avec les dérivés de l’ergot de seigle.


Maintenant que nous disposons de toutes ces informations, faisons un peu de place à l'histoire et voyons ce qui fait de médiator le sujet de tous les scandales. 

 

- Avant les années 2000, le mécanisme des valvulopathies était encore inconnu, mais c'est aux Etats Unis qu'on a observé dès 1997, cet effet secondaire chez de nombreuses patientes (qui ne prenait pas le médiator pour lutter contre le diabète, l'hyperlipidémie, ou l'hyperglycéridémie mais bien pour son effet anorexigène). Suite à ces observations et principe de précaution oblige, on a demandé le retrait pur et simple du médiator. Et c'est là qu'apparaissent les conflits d'intérêt: Pourquoi les Etats Unis demandent ils le retrait du médiator ?? Parce qu'il existe évidemment des effets secondaires ou parce qu'ils ont en boutique une nouvelle molécule à mettre sur le marché mais que le brevet de médiator empêche... Hé oui, à cause de ce genre de conneries, on ne se loupe pas. Et ça n'a pas loupé.

 

- Avant de retirer ce produit,  breveté par un laboratoire français,  on a lancé des études de pharmacologie expérimentale afin d’élucider le mécanisme de la valvulopathie d'origine médicamenteuse.

C’est en 2000 que la norfenfluramine a été identifiée comme possédant une action agoniste sur les récepteurs 5-HT-2B , présents au niveau des valves cardiaques. L’activation de ces récepteurs est proposée comme hypothèse expliquant l’atteinte cardiaque mais à l'heure actuelle, on n'en sait pas plus.

 

- Et c'est en 2000 que le médiator aurait du être retiré car avant, aucune relation entre le mediator et les valvulopathies n'avaient pu être prouvée.

 

Maintenant, je me répète et je le dirai encore et toujours. Ne vous amusez pas, et particulièrement vous mesdames, à rechercher un professionnel de la santé complaisant qui vous donnera la molécule miracle pour maigrir !!! Surveillez votre alimentation, faites du sport, mais évitez de prendre des traitements à la "mord moi l'noeud" afin de ressembler à ces pathétiques icônes de magazine. Le médiator était prescrit à l'origine pour des diabétiques en surcharge pondérale et ça aurait du s'arrêter là !!!

J'émets maintenant un avis tout personnel, qui n'engage que ma conscience, mais j'ai appris que l'avocat Charles Joseph-Oudin défendait 12 patientes. Si parmi ces patientes, certaines prenaient le médiator comme moyen de maigrir, je dirai que pour elles, ce procès n'a pas lieu d'être !! et je compatis avec les "vraies" victimes.

 

Voilà j'espère vous avoir permis d'en apprendre un peu plus et pour ceux qui suivent l'actualité quant au procès, de vous avoir mis quelques clés en main. Quant à d'éventuelles questions, je reste à votre entière disposition.

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