QuestionDe nombreuses activités m'ont tenu éloigné du blog mais l'échéance proche du TPE des jeunes étudiants, je me suis replongé dans le médiator et je développerai ici les réponses aux questions suivantes:

 

 

  • Bonjour nous composons un TPE sur les effets " positif et négatif " des médicaments, en particulier le médiator.

    Nous nous posons donc certaines questions:

    Pouvons nous déterminer l'action précise du médiator sur les valvulves ?

    Quelle est son action sur les triglycérides dans l'organisme.

 

 

Ayant répondu aux questions sur les valvules dans l'article précédent, je vais m'intéresser ici à la question de l'action du benfluorex sur les triglycérides et nous allons faire un peu d'histoire avant d'aborder le sujet.

 

Histoire de l'étude des anorexigènes

 

C'est à la fin des années 30, que Davidoff et Reifenstein décrivent les propriétés anorexigènes de l'amphétamine chez l'homme. D'autres emprunteront leur trace dans les années qui suivent et en feront la démonstration expérimentale chez l'animal puis ces effets seront confirmés chez l'homme. Ces pionniers ont ainsi développé la pharmacologie de la satiété entraînant de nombreux scientifiques dans leur sillage pour traiter l'obésité. Tout a donc commencé avec les amphétamines.

 

Dans le journal Thérapie de 1962, Jacques Boissier énonce la chose suivante: "Tous les anorexigènes peuvent être considérés comme des phényléthylamines substituées. Il existe une filiation chimique directe entre ces substances et les deux phényl-éthylamines naturelles que sont l’adrénaline et l’éphédrine. Ceci explique que tous les anorexigènes développeront à des degrés divers deux actions latérales : action sympathomimétique et action stimulante au niveau du système nerveux central ".

Les fenfluramines, développées plus tard sont aussi des composés phényl-éthylamines substituées, y compris le benfluorex.

 

Il fallait donc créer un médicament qui aurait exclusivement les propriétés périphériques de l'amphétamine sans action au niveau central.

 

Selon Servier, le benfluorex a:

  • une action anorexigène, de type sérotoninergique comme la fenfluramine.
  • une action périphérique sur le métabolisme lipidique et glucidique. Il diminuerait la production hépatique de glucose et agirait sur la néoglucogénèse, améliorant la sensibilité à l’insuline et l’insulino-résistante musculaire, d’où son indication comme « adjuvant au régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale ». C’est sur ses propriétés métaboliques périphériques que le benfluorex a été développé et positionné dans ses indications thérapeutiques.

Ainsi, la fenfluramine devrait accroître l'utilisation périphérique du glucose consécutive à une charge glucosée, et entraîner une mobilisation des graisses, se traduisant par une augmentation sérique des acides gras libres et du glycérol circulant. Ces 3G seraient alors utilisés par les muscles ou le foie via le transport des lipoprotéines

 

"L'insistance ultérieure des laboratoires Servier à valoriser des indications thérapeutiques qui seraient propres au benfluorex – dont on verra plus loin qu'elles n'ont pourtant jamais été validées – contribuera à faire oublier au plus grand nombre ces données pharmacologiques de base. Au moment où le benfluorex va être mis sur le marché, la préoccupation des laboratoires Servier est de présenter ce nouveau médicament comme ce qu'il est peut-être : un adjuvant au traitement des hyperlipidémies et du diabète de type 2, et non comme ce qu’il est à coup sûr – un puissant anorexigène." (Rapport de l'IGAS)

 

Malheureusement, ces études n'ont jamais été validées et il n'a jamais été prouvé que le benfluorex pouvait être un adjuvant ( définition: qui aide à l'accomplissement d'un processus, renforçant ou ajoutant des propriétés recherchées). Toutes ces hypothèses émises par Servier sont basées sur l'affiliation des fenfluramines à l'amphétamine

 

 


Autre question:

 

Pouvez nous expliquer plus amplement l'action des norfenfluramines sur les récepteurs et ce que cela provoque ? Le cerveau confond il la norfenfluramine avec une autre substance ? Si oui laquelle ?



La prise de nourriture est régulée par les structures nerveuses centrales. Certains centres nerveux sont responsables de la prise alimentaire (centre de la faim) et d'autres vont l'inhiber (centre de la satiété).

 
Les diverses structures impliquées sont : l'hypothalamus, le système limbique et le néocortex.


L'hypothalamus reçoit les informations gustatives, visuelles et olfactives. On distingue 2 types de structures hypothalamiques suivant leur fonction (activatrice ou inhibitrice) sur la prise de nourriture :

 

  • L'hypothalamus latéral qui est le centre de la faim. Lorsqu'il est stimulé, il provoque la prise alimentaire alors que sa destruction entraîne une aphagie et une certaine catalepsie pouvant expliquer l'effet anorexigène.
  • Les noyaux paraventriculaires et ventromédians de l'hypothalamus qui sont inhibiteurs de la prise de nourriture. La destruction de ces noyaux entraîne une hyperphagie ainsi qu'une augmentation des réponses insuliniques postprandiales alors que leur stimulation provoque une inhibition de la prise alimentaire et un freinage de l'insulino-sécrétion chez des rats à jeun.
  • Système limbique et néocortex interviennent également dans la régulation mais de façon beaucoup moins spécifique.


Les neurotransmetteurs impliqués dans cette régulation appartiennent aux monoamines que l'on retrouve dans les voies nerveuses passant au niveau des différentes structures impliquées dans la régulation du comportement alimentaire : dopamine, noradrénaline et sérotonine. 

  • Dopamine

Au niveau de l'hypothalamus latéral, la dopamine inhibe la prise de nourriture en retardant le début du repas sans en accélérer la fin. La dopamine agit donc plutôt sur la faim que sur la satiété. Elle entraîne une diminution spécifique de la prise protéique sans modification des prises glucidique et lipidique.

  • Noradrénaline

Elle exerce des effets opposés sur la prise de nourriture suivant qu'elle est impliquée dans les systèmes a ou b adrénergiques :
- En agissant sur les récepteurs a2-adrénergiques au niveau du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, la noradrénaline entraîne une hyperphagie par augmentation du volume et de la durée des repas. De plus, elle provoque une augmentation de la prise glucidique.
- En stimulant les récepteurs b2-adrénergiques, la noradrénaline a un rôle inhibiteur sur l'hypothalamus latéral, ce qui retarde l'apparition de la sensation de faim et entraîne une diminution de la prise protéique.

  • Sérotonine

Au niveau des noyaux paraventriculaires, la sérotonine est un neuromédiateur inhibiteur de la prise de nourriture. Elle agit en accélérant la satiété plus qu'en retardant la faim. Une stimulation sérotoninergique amène une diminution de la prise glucidique en respectant la prise protéique.


Ces 4 systèmes monoaminergiques hypothalamiques ont des rôles différents sur la prise de nourriture : 3 sont inhibiteurs (système sérotoninergique au niveau du noyau paraventriculaire, systèmes dopaminergique et β -adrénergique au niveau de l'hypothalamus latéral), seul le système α-adrénergique présente la propriété de stimuler la prise alimentaire.


Certains peptides endogènes sécrétés par le tube digestif interviennent également dans la régulation du comportement alimentaire. Parmi eux, la cholécystokinine, dont la sécrétion est déclenchée par la présence d'acides gras dans le duodénum, régule la motilité et la sécrétion gastriques, la sécrétion d'enzymes pancréatiques et la contraction de la vésicule biliaire. De plus, ces peptides hormonaux se rencontrent également dans le système nerveux central où ils se comportent comme des neuromodulateurs. La cholécystokinine constituerait un signal de satiété.


Quant à la fenfluramine et ses dérivés, le mécanisme d'action diffère de celui de l'amphétamine par les neurotransmetteurs avec lesquels cette molécule interfère. La fenfluramine se comporte comme un antagoniste dopaminergique mais son action anorexigène repose surtout sur la mise en jeu de mécanismes sérotoninergiques et sur des effets métaboliques périphériques directs (augmentation de la captation de glucose par le muscle strié en présence d'insuline et utilisation périphérique des substrats énergétiques). De ce fait, la fenfluramine exerce moins d'effets stimulants sur le système nerveux central que les dérivés amphétaminiques (le risque de toxicomanie est donc moindre).

 

Voilà, j'espère avoir répondu aux questions mais je reste toujours disponible pour éclaircir quelques points.

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