mediatorBien que l'article soit paru voici près d'un an, le médiator pose encore de multiples questions puisque je reçois régulièrement des commentaires me demandant certaines précisions d'ordre pharmacologique, pharmacocinétique, physiologique... Plutôt que de répondre plusieurs fois la même chose, j'ai décidé de reprendre les questions les plus pertinentes, d'en regrouper d'autres et d'y répondre le plus complètement possible.

 

  • Bonjour j'aimerais avoir plus de précision sur: Quelle est la réaction chimique qui s'effectue lors de la metabolisation du benfluorex pour quil devienne de la norfenfluramine ?

    Qu'est-ce qui concretement se dépose sur les valvules et provoque donc la l'insuffisanse valvulaire  ?        Lincowiskzy

 

  • Bonjour,

    Je voulais d'abord vous dire que votre article était clair et bien expliqué.

    Mais j'aurais aimé savoir comment la norfenfluramine agit. Elle se fixe aux recepteurs sérotoninergiques des valves cardiaques et comme elle a un effet agoniste elle entraine la contraction des cellules musculaire et dc abime les valves????

    Merci d'avance.

    Marie.

 

Le benfluorex appartient à la famille des fenfluramines, au même titre que d'autres représentants comme le Pondéral et l'Isoméride. Mais ces 2 médicaments ont été retirés du marché en 1997 pour leurs effets secondaires graves observés comme les valvulopathies cardiaques et l'hypertension artérielle pulmonaire.

 

 

  Fenfluramine

 

Benfluorex

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comme le montre le modèle moléculaire, le benfluorex présente le pharmacophore des fenfluramines sur lequel vient se greffer le benzoate. 

 

Que se passe t il quand on prend un comprimé de médiator (benfluorex)?

 

Lors de l'administration orale, la molécule est rapidement métabolisée par des estérases intestinales et plasmatiques en S422 (il s'agit d'une dénomination). Ce métabolite primaire va être ensuite dégradé en 2 autres métabolites: le S1475 et le S585 (Ce S585 est la dl - nor - fenfluramine). Le métabolite S585 va ensuite être désaminé puis hydroxylé pour former (attention les yeux... ca vaut 485 points au scrabble) le m - trifluorométhyl - phénylpropane - diol puis l'acide m - trifluorométhyl benzoïque. Ce dernier se conjuguera alors à la glycine donnant l'acide m - trifluorométhyl hippurique qui sera éliminé par voie urinaire. Le problème va résider au niveau des 1/2 vie des métabolites. Celle de la dl - Nor - fenfluramine est d'environ 20h, bien supérieure aux 1/2 vie des autres métabolites. C'est donc elle qui s'accumule dans l'organisme. Voici qui répond à la 1ère question.

 

 

Que se passe t il aux niveau cardiaque et pulmonaire:

 

Je ne vais pas reprendre les mécanismes déjà expliqués en détails dans l'article "médiator... un scandale" et vous conseille d' y retourner jeter un oeil mais je vais reprendre les grandes lignes et essayer d'être plus clair. C'est parti pour les explications:

 

  • Au niveau pulmonaire:

Les dérivés fenfluraminiques peuvent induire des HyperTensions Artérielles Pulmonaires (HTAP) par une interaction complexe et spécifique avec la sérotonine au niveau du tissu artériel pulmonaire. Il existe au niveau pulmonaire une synthèse importante de sérotonine via la tryptophane hydroxylase qui synthétise la sérotonine au niveau de l'endothélium pulmonaire. Celle ci va stimuler les récepteurs sérotoninergiques (5HT) des cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire et entrainer une vasoconstriction ainsi qu'une hypertrophie et entrainer la prolifération des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires, induisant une augmentation de la résistance des vaisseaux au niveau du territoire pulmonaire et donc une HTAP lors d'une stimulation chronique sérotoninergique. Les fenfluramines vont agir en inhibant le transport transmembranaire de la sérotonine, par compétition de substrat au niveau du transporteur, ce qui induit une augmentation de la sérotonine face aux récepteurs 5HT1B des cellules musculaires lisses, entrainant une hyperstimulation de ces récepteurs à l'origine du développement de l'HTAP.

 

En résumé, la fenfluramine prend la place de la sérotonine et cette dernière n'est plus transportée. Elle s'accumule et reste disponible pour les récepteurs 5HT1B qu'elle va hyperstimuler.

 

  • Au niveau cardiaque

Les mécanismes et récepteurs en jeu dans les effets toxiques pulmonaires de la sérotonine ne sont probablement pas les mêmes qu’au niveau valvulaire cardiaque.


La famille des récepteurs 5-HT2 englobe trois types de récepteurs transmembranaires couplés à la protéine G qui sont appelés 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C.
La présence de sérotonine extracellulaire est transduite par ces récepteurs via Gαq (sous-unité α de la protéine G) - PLCβ (phospholipase Cβ) et va entrainer une augmentation du calcium cytosolique et l’activation de la protéine kinase C (PKC). Néanmoins, la transduction du signal par ces récepteurs peut emprunter différentes voies qui dépendent du type de cellules dans lesquelles ils sont exprimés et du niveau de l’expression de ces récepteurs. Ces différentes voies peuvent être divisées en trois catégories : 

  1. Génération d’un second messager
  2. Mitogénèse
  3. Anti apoptose

La stimulation du récepteur 5HT2B que l'on retrouve sur les valves mitrales et aortiques humaines est considérée comme responsable de l'induction de valvulopathies cardiaques chez l'homme par stimulation du développement et de l'activité des fibroblastes présents au sein du tissu valvulaire. Ces fibroblastes stimulés induisent la production et l'accumulation de protéines de type collagène responsable d'une infiltration fibreuse des valves et des cordages (je vous laisse retourner à vos manuels d'anatomie cardiaque pour voir à quoi cela ressemble ou à visionner cette petite vidéo.)

 

 

 

Ainsi les lésions remarquables sont un épaississement de la valve aortique et pour les valves mitrale et/ou triscuspide, un épaississement de la valve avec épaississement des cordages et rétraction de l'appareil valvulaire entrainant une régurgitation de la valve concernée. Un anatomo-pathologiste observerait donc une valve épaissie, blanchâtre, comme une plaque qui recouvrirait l'ensemble valve-cordage mais sans altération du tissu lui même.

 

Voilà, j'espère avoir bien répondu aux questions posées par nos lecteurs. Si certains points demandent encore des précisions, n'hésitez pas à utiliser les commentaires comme Lincowiskzy et Marie l'ont fait.

 

Histoire de digérer un peu tout ça et me laisser du temps pour préparer mes articles et essayer de les vulgariser un maximum sans perdre en rigueur, je vous laisse ici avec la prochaine question qui trouvera réponse au début de la semaine prochaine...

@ bientôt.

 

  • Bonjour nous composons un TPE sur les effets " positif et négatif " des médicaments, en particulier le médiator.

    Nous nous posons donc certaines questions:

    Pouvons nous déterminer l'action précise du médiator sur les valvulves ?

    Quelle est son action sur les triglycérides dans l'organisme.

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